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2023
今日，專注于腫瘤創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化公司—海和藥物（海和）宣布，公司自主開發(fā)的、具有完全知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物EZH1/2雙重抑制劑HH2853治療上皮樣肉瘤患者:首次人體I/II期研究在上皮樣肉瘤人群中的1期部分的初步結(jié)果亮相2023美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO Annual Meeting 2023），并獲得大會(huì)壁報(bào)展示。本次報(bào)告總結(jié)了HH2853用于治療上皮樣肉瘤患者的安全性和臨床活性。
上皮樣肉瘤（ES）是一種罕見的侵襲性軟組織肉瘤亞型，具有高度異質(zhì)性。整合酶相互作用因子1（INI1）是SWItch/SucroseNon-Fermentable（SWI/SNF）復(fù)合物的核心亞基和腫瘤抑制因子，其表達(dá)缺失發(fā)生在超過90%的ES腫瘤中。SWI/SNF復(fù)合物與多梳抑制復(fù)合物（PRC2）具有拮抗關(guān)系。Zeste基因增強(qiáng)子同源物（EZH）1/2是PRC2復(fù)合物的催化亞基，并通過組蛋白H3賴氨酸27的甲基化在調(diào)控轉(zhuǎn)錄下游多個(gè)抑癌基因的表達(dá)中發(fā)揮重要作用。由于EZH1和EZH2的相互干擾和補(bǔ)償作用，雙靶向抑制EZH1/2比單獨(dú)抑制EZH2功能上更有效。Tazemetostat（他澤司他，一種單EZH2抑制劑）在ES適應(yīng)癥上已獲得FDA的加速批準(zhǔn)。
HH2853-G101是一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤或晚期實(shí)體瘤患者的首次人體、開放標(biāo)簽、多中心、I/II期研究。I期由兩部分組成：劑量遞增和劑量擴(kuò)展部分。接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療或沒有標(biāo)準(zhǔn)治療的有當(dāng)?shù)夭±碛涗浀耐砥趶?fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ES患者將予入組。HH2853每天口服兩次（BID），28天為一個(gè)治療周期。本研究評(píng)估了I期部分的ES患者中HH2853的安全性和臨床抗腫瘤活性。
2021年12月2日至2022年11月7日期間，來自中國(guó)4個(gè)中心的32名ES患者被納入三個(gè)劑量組（400、600和800 mg BID）。前線治療的中位數(shù)為2線。10（31.3%）名患者接受了≥3線的前線治療。31（96.9%）名患者的當(dāng)?shù)孛庖呓M織學(xué)報(bào)告記錄了INI1表達(dá)缺失。有20名（62.5%）患者為近端型。截至2023年2月28日，中位治療持續(xù)時(shí)間為173天，最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAE）是腹瀉（68.8%）、血膽紅素升高（46.9%）、皮疹（37.5%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）降低（34.4%）、貧血（34.4%）、尿膽紅素升高（28.1%）、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高（25.0%）、低鉀血癥（25.0%）、高尿酸血癥（21.9%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（21.9%）、脫發(fā)（21.9%）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）降低（21.9%）。≥3級(jí)的TRAE包括腹瀉（12.5%）、貧血（9.4%）和白細(xì)胞減少、低鉀血癥和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（各6.2%），以及血膽紅素升高、PLT降低、血肌酸磷酸激酶升高和高血糖癥（各3.1%）。沒有TRAE導(dǎo)致的死亡。導(dǎo)致永久停藥的TRAE僅在1（3.3%）例患者中報(bào)告。分別有25.0%和15.6%的患者報(bào)告了導(dǎo)致劑量中斷或減少的TRAE。400 mg BID劑量組在安全性方面優(yōu)于整體數(shù)據(jù)。
400到800 mg BID劑量組都觀察到腫瘤應(yīng)答。根據(jù)RECIST 1.1，研究者評(píng)估的總體緩解率（ORR）為28.1%。中位至緩解時(shí)間為1.9個(gè)月。一名完全緩解（CR）的患者從最初的緩解算起已經(jīng)緩解了273天。疾病控制率（DCR）（DCR=CR+部分反應(yīng)+疾病穩(wěn)定6周）為78.1%（95%CI：60-90.7）。研究者評(píng)估的HH2853在400 mg BID劑量的ORR和DCR分別為36.4%（95%CI：10.9，69.2）和81.8%（95%CI：48.2，97.7），在數(shù)值上高于總體人群。
HH2853在既往經(jīng)過多線治療失敗的ES患者中顯示出可控的安全性和有前景的抗腫瘤活性，且有廣泛的治療窗，為進(jìn)一步研究提供了證據(jù)。
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美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)American Society of Clinical Oncology（ASCO）是全球領(lǐng)先的腫瘤專業(yè)學(xué)術(shù)組織。該組織旗下的近40000名會(huì)員遍及全球100多個(gè)國(guó)家。一年一度的ASCO年會(huì)是臨床腫瘤領(lǐng)域水平最高的盛會(huì)。當(dāng)年很多重要的研究發(fā)現(xiàn)和臨床試驗(yàn)成果都會(huì)選擇在ASCO年會(huì)上發(fā)布。
增強(qiáng)子zeste同源物1/2 （EZH1/2）為多梳抑制性復(fù)合物2（PRC2）的催化亞基，可以催化組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化（H3K27me3）來調(diào)控基因表達(dá)。EZH2在多瘤種中高表達(dá)或存在功能獲得性突變，與癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲以及不良預(yù)后密切相關(guān)。此外，PRC2與染色質(zhì)重塑復(fù)合物（SWI/SNF）之間存在進(jìn)化上保守的對(duì)立關(guān)系，SWI/SNF復(fù)合物核心亞基的缺失或失活突變可削弱SWI/SNF對(duì)PRC2的抗衡從而促進(jìn)腫瘤發(fā)展。因此，靶向EZH1/2在多種血液瘤和實(shí)體瘤中存在潛在的治療前景。EZH1 是EZH2的同源蛋白，且具有相互補(bǔ)償?shù)淖饔?，使得EZH1/2雙靶向抑制劑具有更好的治療潛力。目前國(guó)內(nèi)尚無EZH2或EZH1/2抑制劑獲批。
HH2853是一款強(qiáng)效、高選擇性的EZH1/2小分子抑制劑。臨床前研究表明，HH2853能強(qiáng)效抑制細(xì)胞內(nèi)的整體H3K27me3水平，在外周T細(xì)胞性淋巴瘤（PTCL）、含有EZH2突變的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）以及含有SWI/SNF復(fù)合物亞基突變的多種實(shí)體瘤模型中，HH2853均顯示強(qiáng)效的體內(nèi)外抗腫瘤活性，且在同等劑量下，HH2853抗腫瘤活性與FDA批準(zhǔn)的EZH2抑制劑Tazemetostat相比更優(yōu)。I期臨床數(shù)據(jù)表明HH2853具有良好的安全性和優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)特征，并在多瘤種中展示出初步療效。
海和藥物是中國(guó)領(lǐng)先的自主創(chuàng)新生物技術(shù)公司，專注于抗腫瘤創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化，希望為全球癌癥患者帶來更安全更有效的治療方法。作為由中國(guó)工程院院士領(lǐng)銜的新藥研發(fā)公司，海和藥物堅(jiān)持走自主創(chuàng)新的道路，同時(shí)擁有一支具有全球化視野的科研和管理團(tuán)隊(duì)，積極布局創(chuàng)新藥物的國(guó)際開發(fā)之路。目前海和藥物已有1款產(chǎn)品(谷美替尼片，商品名：海益坦®)獲批上市，另有在研管線12個(gè)候選藥物。截至本新聞發(fā)布日期為止，我們已于全球四個(gè)國(guó)家及地區(qū)取得33項(xiàng)IND或臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。
